【进展】非甾体抗炎药,心血管安全性知多少?

发布时间: 2016-07-29 16:14; 阅读次数:612
 非甾体抗炎药(NSAIDs)的临床应用已有一个多世纪,是全球应用最广泛的治疗疼痛、发热和炎症的药物之一。数十年来已知许多此类药物可引起液体潴留和升高血压,从而增加心血管风险,特别是对于心衰患者。然而,对应用此类药物最主要的担心还是胃肠道出血。

  昔布类作为新型选择性COX-2抑制剂类NSAIDs,可降低胃肠道毒性但仍具有镇痛、抗炎作用。临床研究显示,罗非昔布、塞来昔布、伐地昔布和帕瑞昔布可增加心血管并发症风险,因此昔布类目前的适应证非常有限。矛盾的是,旧的相对选择性COX-2抑制剂双氯芬酸仍在广泛应用,虽然没有确凿证据证明其安全性,COX-1与COX-2的混合制剂(如布洛芬和萘普生)也在广泛应用。

  介于此类药物未知的安全性和心血管风险数据的累积,欧洲心脏病学会心血管药物治疗工作组在《欧洲心脏杂志》发表了一项回顾分析和立场声明,总结了目前随机对照研究和观察性研究关于NSAIDs心血管安全性的证据,表明了此类药物的应用地位。

  1.机制

  环氧化酶(COX)是前列腺素合成的限速酶,有COX-1和COX-2两个主要亚型,均可催化不饱和脂肪酸转化为前列腺素H2,进而被组织特异性异构酶修饰为生物活性脂类--前列环素。COX-1在多数组织中表达,并调节正常细胞过程,如血小板聚集或血栓形成。相反,多数组织中通常检测不到COX-2,其表达是由炎症性细胞因子和有丝分裂原诱导的反应。

  NSAIDs类药物通过抑制COX发挥抗炎作用。对内源性COX-1介导的胃粘膜细胞内前列腺素生成的抑制,可增加胃肠道毒性风险,限制了NSAIDs的长期应用。预期COX-2选择性的NSAIDs具有抗炎、镇痛、解热作用,且不增加胃肠道并发症,昔布类药物的开发即是基于此理论。

  在昔布类获批之前,就预期会构成心血管风险,因为选择性COX-2抑制可改变内皮表面的血栓/抗血栓平衡,并且通过抑制COX-2介导血管产生前列环素,有利于血栓形成,同时不影响COX-1调节凝血恶烷A2的产生。

  COX-2抑制剂可加速动脉粥样硬化形成、升高血压、增加心衰呼吸困难风险。NSAIDs除不良肾脏影响,还可产生致心律失常作用,使房颤等患者更易发生心律失常。

  2.随机对照研究证据

  关于NSAIDs心血管安全性问题的分析,最初证据来自大型随机对照研究。虽然昔布类相关的随机对照研究很少,且多数并非为解决昔布类是否可增加血栓栓塞风险而设计,对不同研究的事后分析结果也不一致,但是仍增强了一个明确的警告信号,即选择性COX-2抑制剂与心血管风险相关。

  一项对138项随机对照研究的荟萃分析,比较了昔布类与传统NSAIDs的血管事件风险,结果表明昔布类、高剂量双氯芬酸和布洛芬与较高的血管事件、主要心肌梗死(MI)风险相关,而高剂量萘普生与风险升高无关。

  3.观察性研究证据

  评估NSAIDs不良心血管影响的观察性研究有许多,由于是非随机对照设计,结果也应谨慎解释。但是随机对照研究和观察性研究的荟萃分析结果,均支持NSAIDs应用与血管风险增加相关,并且与患者基线特征(包括基线血管风险)无关。

  4.MI和心衰患者应用NSAIDs的证据

  所有NSAIDs均增加心衰风险,也增加心衰患者不良事件风险,包括MI再住院和剂量相关死亡风险。这种不良影响可能是由于,血栓栓塞和不良肾脏影响会加重心衰。

  5.接受心脏和非心脏手术患者应用NSAIDs的证据

  围手术期应用NSAIDs常见,而心脏并发症是术后患病和发病的最常见原因,NSAIDs的心血管安全性是术后随访的主要临床考察项目。

  6. NSAIDs应用结合抗栓治疗的证据

  抗栓是心血管疾病患者治疗的基础,可降低血栓形成风险和死亡率。接受抗栓治疗的患者出血风险增加,目前对NSAIDs结合抗栓治疗的风险知之甚少,有限的数据显示其与出血风险增加相关。

  7. NSAIDs应用与房颤的相关证据

  COX-2抑制剂在房颤发生中的作用最近才引起人们的关注。证据显示,应用NSAIDs可能与房颤进展具有相关性。伴心衰和慢性肾病患者,启动NSAIDs治疗后进展为房颤的风险最高。

  8.平衡获益和风险

  尽管存在增加风险的可能,但是许多情况下都会应用NSAIDs治疗疼痛和炎症,因此,为了改善生活质量,部分患者可能愿意接受绝对心血管病风险小幅升高。这些折衷的性质复杂,选择不同的NSAIDs在很大程度上也涉及到平衡心血管和胃肠道并发症的风险。

  来源:Morten Schmidt1, Morten Lamberts, Anne-Marie Schjerning Olsen, et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. European Heart Journal (2016) 37, 1015-1023.