哺乳期心血管药物的应用

发布时间: 2015-12-22 15:26; 阅读次数:1156

女性病人在妊娠和哺乳期应用药物时必须小心谨慎,因为用药不当可能会对其后代造成危害。

许多医生会直觉地认为,哺乳期用药与妊娠期用药完全相同,从而用妊娠期药物安全性知识来指导哺乳期用药。事实上,妊娠期使用的药物到达胎儿体内和哺乳期使用的药物进入婴儿体内的途径完全不同妊娠期胎儿是通过母体血液循环以较高的浓度接受母亲所用的药物,并通过母亲的肝脏、肾脏解毒与排泄;而母乳喂养婴幼儿仅仅摄取从母亲血浆到达乳汁中的药物,但必须靠婴幼儿自身进行解毒与排泄。由于新生儿的肝脏、肾脏发育尚不完善,故易导致药物在新生儿体内蓄积,而引起不良反应。因此,在给哺乳期妇女用药时,临床医生应该熟悉各种药物在乳汁中的转运以及对婴儿的影响,权衡母亲用药的必要性和对乳儿可能造成的危害性以决定取舍。这里将重点介绍哺乳期母亲用药的基本原则及其心血管药物的应用。

一、给哺乳期母亲用药的基本原则

为减少哺乳期母亲所用药物对乳儿的影响,医生应尽可能选择在乳汁中浓度较低的药物。乳汁中的药物浓度与母亲血浆中的药物浓度之比 (M/P)可用来估计药物进入乳汁的程度,大多数药物的M/P≤1M/P比值越高提示进入乳汁中的药物越多。M/P比值也可用来计算每天到达婴儿体内的药物剂量,其计算公式为:每天到达婴儿体内的药物剂量=M/P ×Cav ×VmilkCav为母亲体内平均血浆药物浓度,Vmilk为婴儿每天平均摄入乳汁量)。一般认为每天到达婴儿体内的药物剂量如果小于或等于其治疗所需剂量的10%时,不会对婴儿造成明显的危害,而不必停止母乳喂养。但是,某些毒性较大的药物即使每天摄入的剂量很小,对婴儿来说也是不安全的。

已知药物从母亲的血浆转运至乳汁的过程会受到很多因素的影响。乳汁中药物的浓度主要取决于母亲体内的血浆药物浓度、药物与血浆蛋白结合的程度以及药物的理化性质。在多数情况下,母亲体内的血药浓度是决定乳汁中药物浓度的重要因素,当母亲体内血浆药物浓度较高时,乳汁中所含药物的浓度也增加。由于在母体血浆中与蛋白结合的药物不能向母乳中转运,只有游离型药物才能转运,因此蛋白结合率高的药物在乳汁中含量低;而低解离度、高脂溶性、低分子量的药物更容易弥散至母乳中,往往在乳汁中的浓度较高乳汁的pH值一般为6.87.0,而健康母亲的血浆pH值 恒定于7.4,弱碱性的药物更容易从血浆进入乳汁,乳汁中的药物浓度较高。相反,弱酸性药物进入乳汁较少。因此,在治疗哺乳期妇女时,医生应选择低M/P比值、短半衰期、低亲脂性、高蛋白结合率、大分子量和高离子化程度的药物。

此外,药物的口服生物利用度也是医生在选药时需要考虑的因素。婴儿通过吸吮母乳摄入的药物,必须经过其胃肠道的吸收以及肝脏的首过效应才能进入婴儿体循环。因此,选择口服生物利用度低的药物,不易被婴儿吸收,对婴儿的影响较小。

总之,为了保证母亲及乳儿双方的健康与安全,哺乳期妇女用药时应注意以下几点:

1)严格掌握哺乳期母亲用药的适应证,可用可不用的药物应尽量避免使用;

2乳母必须用药时,应谨慎使用,疗程不要过长,剂量不宜过大,应避免使用长效药物及多种药物联合应用,而尽量选用短效药物;

3)哺乳时间应避开母亲血浆药物浓度的高峰期,可采取在哺乳之后用药;

4)对乳儿生长、发育有影响但母亲又必须应用的药物,在使用时要密切监测或停止哺乳;

5)对于新上市的、结构性质不很明确的药物,应避免使用;

6)哺乳期母亲用药后不仅要注意观察自身的不良反应,更应注意观察乳儿是否受药物因素影响,一旦发生药物不良反应,应及时到医院就诊。

二、哺乳期心血管药物的应用

㈠ 正性肌力药物

1. 地高辛:地高辛广泛地分布于各种组织当中,而其血浆药物浓度通常较低,多在0.53.0μg /ml之间。虽然地高辛可以分泌至乳汁中,其浓度与血浆稳态浓度相似,但在治疗情况下,每天乳汁中分泌地高辛的量极微,对婴儿没有明显的药理学作用。曾有人观察到,一位长期服用地高辛治疗的母亲,在母乳喂养10天后,婴儿的血浆中也未能检测到地高辛浓度(检测敏感性为0.1ng/mL)。如果假定一名婴儿每天摄入乳汁为150ml,按照乳汁中测定的地高辛峰浓度来计算,大约每天摄入的药物剂量则相当于最大推荐剂量(12.5μg /kg/d)的1/100。因此,哺乳期母亲服用地高辛对乳儿是相对安全的,但由于其可分泌至乳汁,应用时仍需谨慎。

2. 氨力农、米力农:是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时应谨慎。

㈡ 抗心律失常药物

1. 奎尼丁:早在上个世纪30年代,奎尼丁就用于治疗妊娠妇女心律失常,其相对安全性已经被广泛报道。有人观察了一名24岁孕妇,因特发性室速在怀孕期间每天服用奎尼丁2400g,该孕妇血浆奎尼丁平均浓度为6mg/L,通过剖腹产顺利产下一名状态良好的足月儿。产后第5天,母体血清与乳汁中的奎尼丁浓度分别为9mg/L6.4mg/L。表明奎尼丁能自由弥散至乳汁,母乳喂养时需谨慎。

2. 普鲁卡因胺:只有少数个案报道提到普鲁卡因胺在产科人群中的安全性以及有效性。有文献报道,普鲁卡因胺和其代谢产物N乙酰普鲁卡因胺(NAPA)能够转移到乳汁中,两者的M/P比值分别为4.33.8。尽管二者M/P比值相当高,但药物进入乳汁的总量很少,因此认为被婴儿摄入体内药物的日总量不会达到有意义的血药浓度,但母乳喂养时仍需谨慎使用

3. 丙吡胺:丙吡胺能分泌入乳汁当中。有人对服用丙吡胺200mg、每天3次的乳母血浆和乳汁中的药物浓度进行了检测,结果发现第58天的平均M/P比值为0.9,这表明药物较易扩散进入乳汁中。但新生儿在第4周末没有表现出副反应,血浆中也未能检测出药物及其活性代谢产物的浓度。但由于对哺乳期应用丙吡胺的报道较少,在母乳喂养时仍应谨慎。

4. 利多卡因:有研究发现,新生儿利多卡因的清除半衰期为180分钟,而成人为100分钟。有证据表明,胎儿和新生儿体内的利多卡因都在肝脏代谢。有报道,利多卡因静脉给药可出现在乳汁当中。然而,新生儿通过乳汁摄入体内利多卡因的总量很小,没有临床意义。利多卡因是否对新生儿的神经行为有不利影响仍存在争议。有些研究表明其对神经行为没有负性影响,而另一些研究则认为利多卡因至少在新生儿时期会改变神经行为反应,母乳喂养时仍需谨慎。

5. 美西律:美西律是一种结构与利多卡因相似的ⅠB类口服抗心律失常药物。不像利多卡因,美西律在肝脏首过代谢不到10%,口服的生物利用度约90%。美西律的蛋白质结合率近75%,一旦进入循环,大部分经肝脏代谢,约10%20%以原型经肾脏排出。美西律能分泌到乳汁。有报道,美西律的M/P比值在泌乳的第2天与第6周分别为2.01.14,说明其在乳汁中的浓度较高,故在母乳喂养时不推荐使用

6. 妥卡尼:是否分泌到乳汁目前还不清楚,母乳喂养时应谨慎

7. 氟卡尼:有文献报道,氟卡尼能分泌到人乳中,M/P比值为1.572.18:1母乳喂养时应谨慎

8. 普罗帕酮:普罗帕酮及其活性代谢产物5-羟普罗帕酮能通过胎盘,根据脐带和母体的血浆药物浓度表明,通过率为30%40%。新生儿和母乳中均能检测到普罗帕酮和5-羟普罗帕酮,胎盘和乳汁的转换率5-羟普罗帕酮(0.420.40)高于普罗帕酮(0.140.20),说明这两种成分在母体血浆中的蛋白结合率不同(约75%95%)。如果按照婴儿每公斤体重每天摄入150mg乳汁计算总的药物剂量,其代谢吸收的药物远低于治疗的范围,大致相当于母体剂量的0.03%。由于在哺乳期使用缺乏对照研究数据,故哺乳期使用应慎重。

9. 胺碘酮:胺碘酮具有亲脂性,在脂肪组织中可以大量聚积,而且在各种组织中均可被发现,如皮肤、角膜以及肝脏;其大约1%通过肝脏代谢,主要以原形经尿液排出体外。其主要的代谢产物是去乙基胺碘酮(DEA)。胺碘酮的半衰期为13100天,平均4050天,大约96%的药物与蛋白结合。某些报道显示,胺碘酮蓄积在乳汁中的浓度相对较高。有研究者发现,产后胺碘酮的M/P比值在2.319.21之间。在这种情况下婴儿摄入药物的量大约等于体重70公斤的成人每天摄入100mg,这是一个相对低的维持剂量。尽管哺乳期婴儿胺碘酮的血清水平尚不足以造成中毒,但由于胺碘酮在乳汁中的蓄积量较大,因此母乳喂养时不推荐使用。

10.伊布利特:是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

㈢ β受体阻滞剂

1. 普奈洛尔:普奈洛尔口服完全由胃肠道吸收,首过清除率约20%40%,血药高峰在服药后90分钟出现,有效药物持续时间为612小时,与蛋白结合超过90%。其代谢完全,少量以原型从尿液中排出。许多研究已证实,普奈洛尔可分泌到乳汁中。有人发现服药后3小时给予母乳喂养,M/P比值接近1,且分泌到乳汁中的普奈洛尔呈剂量依赖性。另有研究表明,在单次使用普奈洛尔40mg和连续使用40mg、每天4次后,乳汁中的药物浓度分别低于血浆峰浓度的40%64%。据估计,如果婴儿摄入每天接受160mg普奈洛尔治疗母亲的500ml乳汁时,其24小时累计的药物量为21mg,远低于一般的治疗剂量。其他研究也表明,普奈洛尔分泌至乳汁中的量不太可能引起婴儿不良反应。但母乳喂养时仍需谨慎。

2. 美托洛尔:美托洛尔在乳汁中的浓度大于平均血浆药物浓度的34倍,这与乳汁的“捕获”效应有关,因为美托洛尔为弱碱性化合物,而乳汁的pH值较血液略低。然而,乳儿血浆中美托洛尔的浓度极低,甚至检测不出。但母乳喂养时仍需谨慎。

3. 阿替洛尔:阿替洛尔脂溶性低、半衰期相对较长。有文献报道,阿替洛尔在乳汁中的浓度高于母体血浆中的浓度。因其为弱碱性化合物,也有“离子捕获”效应。有研究显示,母亲服用阿替洛尔治疗,其母乳喂养儿血浆中的阿替洛尔浓度可忽略不计。但母乳喂养时仍需谨慎。

4. 索他洛尔:口服能完全经胃肠道吸收,其生物利用度几乎为100%。索他洛尔很少与蛋白质结合。23小时后达到血浆高峰浓度,其清除半衰期为1012小时,并以原型从尿液中排出。索他洛尔可出现在乳汁中,M/P比值为5.4:1。如果按母乳喂养婴儿每日摄入500ml乳汁来计算,尽管药物剂量达到了治疗范围,但没有观察到β受体阻滞的效应,如心动过缓。但母乳喂养时仍需谨慎。

5. 拉贝洛尔:有大量研究报道,拉贝洛尔能够安全地用于妊娠期患者,没有观察到其明显的β受体阻滞效应,如胎儿低血糖、心动过缓等。但拉贝洛尔可分泌至乳汁,母乳喂养时应谨慎。

6. 维地洛:是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

㈣ 钙拮抗剂

1. 维拉帕米:关于对维拉帕米的乳汁转运有一些报道。有研究检测了1名哺乳期婴儿的血清维拉帕米浓度为2μg/L,小于其母亲用药剂量的0.1%,而这样的血药浓度可以忽略不计。另有学者报道,维拉帕米转运至乳汁的平均转运率约为64%,但在婴儿血浆中无法检测出药物的水平。但亦有人测得乳汁中维拉帕米水平较高,达300μg/L,并反对使用维拉帕米治疗者进行母乳喂养。因此,在母乳喂养时不推荐应用。

2. 地尔硫卓:地尔硫卓可进入乳汁中。有文献报道了1例使用地尔硫卓60mg/次、4/天治疗的妇女,其药物在乳汁中的浓度与血浆浓度相似,乳汁药物峰浓度可以达到200μg/L。因此,在母乳喂养时不推荐应用。

3. 硝苯地平:硝苯地平是一种亲脂性的二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂。关于硝苯地平作为抗高血压和保胎药物,用于妊娠妇女的安全性和有效性已经被多项研究证实。硝苯地平在乳汁中的浓度相对较高,其可自由扩散至乳汁,可能与它的亲脂性有关,哺乳期妇女应慎用。

4. 氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼群地平:它们是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

㈤ 血管扩张剂

1. 硝普钠:硝普钠可与血红蛋白迅速起反应,产生高铁血红蛋白和氰化物,后者在肝脏或者肾脏内代谢成硫氰酸盐,随尿液排泄。氰化物也可以以氰化正铁血红蛋白或者是氰钴胺形式被清除。在有肝病情况下,肝细胞不成熟,给予过多,氰化物可使细胞色素氧化系统产生毒性,引起缺氧性代谢,临床上表现为代谢性酸中毒。硝普钠是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用

2. 硝酸盐类:硝酸甘油分子量较小、没有电荷,容易穿过胎盘,但未见其对胎儿有影响的报道。目前尚不清楚硝酸盐类是否会分布至乳汁中,母乳喂养时不推荐应用

3. 甲基多巴:有大量文献报道,妊娠期间长时间使用甲基多巴治疗高血压对胎儿和新生儿没有危害。但其可分泌至乳汁,母乳喂养时谨慎使用。

4. 哌唑嗪:可分泌至乳汁,母乳喂养时谨慎使用。

5. 多沙唑嗪、特拉唑嗪:是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

㈥ 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

ACEI可对胎儿产生毒副作用,主要影响胎儿肾脏的发育,可引起羊水过少、无尿和低血压,并可能具有较高的致畸作用,因此在妊娠期间禁忌使用。

卡托普利、赖诺普利、贝那普利和福辛普利可分泌至乳汁,母乳喂养时不推荐应用

依那普利和雷米普利是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

㈦ 血管紧张素II受体拮抗剂(ARB

ACEI类药物相似,ARB与胎儿的发病和死亡有关,故在妊娠期间禁忌使用。

有人在大鼠的乳汁中检测到氯沙坦及其活性代谢产物。氯沙坦能否分泌至人类乳汁目前尚不清楚。厄贝沙坦、缬沙坦是否分泌至乳汁也尚不清楚。因此,ARB在母乳喂养时不推荐应用。

㈧ 利尿剂

噻嗪类药物包括氢氯噻嗪、氯噻嗪和氯噻酮,均可在乳汁中分布,可能会抑制乳汁的分泌,并影响乳儿的水、电解质平衡,母乳喂养时谨慎使用

袢利尿剂包括呋塞米、依地尼酸、布美他尼等。呋塞米可转运至人的乳汁中,而依地尼酸和布美他尼的转运情况尚不清楚,母乳喂养时谨慎使用。

保钾利尿药包括阿米洛利、螺内酯和氨苯蝶啶。阿米洛利和氨苯蝶啶能否分布至人的乳汁目前还不清楚,母乳喂养时不推荐应用。螺内酯有活性的代谢产物在乳汁中被发现,母乳喂养时应谨慎使用

㈨ 降脂药

降胆固醇药物如羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂具有潜在的毒性,不推荐孕妇使用。虽然还没有人类的对照研究,但是动物实验提示此药对胎儿有害。雌性大鼠在妊娠晚期给予氟伐他汀每天1224mg/kg,可在临产或者产后致母体、胎儿和新生儿死亡。

普伐他汀、氟伐他汀可在乳汁中分泌,洛伐他汀、辛伐他汀能否在乳汁中分泌尚不清楚,母乳喂养时均不推荐使用

胆酸螯合剂如考来烯胺和考来替泊在口服时完全不能被吸收,在妊娠期妇女尚未发现问题。对胎儿的副作用可能继发于母体对维生素和营养素的吸收降低。它们是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

烟酸在妊娠期动物和人类中的应用目前尚无研究报道,但有报道应用正常的推荐剂量时没有副作用。烟酸能否在乳汁中分泌尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用

目前还没有吉非贝齐在人类妊娠期的研究。动物研究证明其对胎儿有毒副作用,故不推荐妊娠期使用吉非贝齐。在较高剂量时也观察到可以增加死胎和哺乳期乳儿生长受抑制。吉非贝齐能否在人类乳汁中分泌尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用

在对兔的研究中发现,氯贝丁酯可以通过胎盘,在胎儿血清中蓄积。由于胎儿可能并不具备氯贝丁酯代谢所需的酶系统,所以妊娠时不推荐使用此药。氯贝丁酯可由乳汁分泌,母乳喂养时不推荐应用

普罗布考是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

㈩ 抗栓药

1. 抗凝药:已有研究报道,在妊娠期预防性使用肝素没有出现胎儿不良反应。尽管尚无人类的对照研究,但临床观察表明妊娠期使用肝素预防血栓形成对胎儿的风险较低。然而,需注意肝素其他一些潜在的副作用,包括严重的血小板减少和骨质疏松。由于肝素的分子量大而不转运到乳汁中,即使是少量转运到乳汁中,肝素被婴儿摄食后也在婴儿的胃中迅速被破坏,因此认为哺乳期应用肝素是安全的,但母乳喂养时仍应谨慎使用依诺肝素、达那肝素钠是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时不推荐应用。

已知胎儿在器官形成期暴露于华法林可导致特征性的华法林胚胎病,典型的特征包括鼻发育不全致鼻梁塌陷,从而引起呼吸窘迫,X线片可见骨骺区无钙化影。由于能导致先天性畸形,华法林禁用于妊娠期。华法林的蛋白结合率高,进入乳汁的量极少,但仍不推荐母乳喂养。主要的担心是早产儿摄入含华法林的乳汁后有脑室内出血的危险,哺乳期母亲应用该药时其婴儿都应监测抗凝血指标。尽管由华法林导致的出血性疾病的风险很低,对其婴儿都应该应用维生素K治疗。

2.抗血小板药物

阿司匹林可分布到乳汁。在一项研究中,母亲摄入阿司匹林650mg58小时检测母乳,发现水杨酸浓度最高在173483mg/L,其平均半衰期为7.1小时。但在人类使用常规止痛剂量时未见副作用报道。一般认为,哺乳期中等剂量短期应用阿司匹林,可能是安全的,但长期大剂量应用可对哺乳婴儿造成不良影响,如引起代谢性酸中毒。因此,母乳喂养时应谨慎使用。

3. 溶栓剂

链激酶、尿激酶、重组型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和瑞替普酶等溶栓剂是否经母乳排泄尚未知晓,母乳喂养时不推荐应用。