哺乳期心血管药物的应用

发布时间: 2015-12-22 15:26; 阅读次数:1278

女性病人在妊娠和哺乳期应用药物时必须小心谨慎,因为用药不当可能会对其后代造成危害。

许多医生会直觉地认为,哺乳期用药与妊娠期用药完全相同,从而用妊娠期药物安全性知识来指导哺乳期用药。事实上,妊娠期使用的药物到达胎儿体内和哺乳期使用的药物进入婴儿体内的途径完全不同妊娠期胎儿是通过母体血液循环以较高的浓度接受母亲所用的药物,并通过母亲的肝脏、肾脏解毒与排泄;而母乳喂养婴幼儿仅仅摄取从母亲血浆到达乳汁中的药物,但必须靠婴幼儿自身进行解毒与排泄。由于新生儿的肝脏、肾脏发育尚不完善,故易导致药物在新生儿体内蓄积,而引起不良反应。因此,在给哺乳期妇女用药时,临床医生应该熟悉各种药物在乳汁中的转运以及对婴儿的影响,权衡母亲用药的必要性和对乳儿可能造成的危害性以决定取舍。这里将重点介绍哺乳期母亲用药的基本原则及其心血管药物的应用。

一、给哺乳期母亲用药的基本原则

为减少哺乳期母亲所用药物对乳儿的影响,医生应尽可能选择在乳汁中浓度较低的药物。乳汁中的药物浓度与母亲血浆中的药物浓度之比 (M/P)可用来估计药物进入乳汁的程度,大多数药物的M/P≤1M/P比值越高提示进入乳汁中的药物越多。M/P比值也可用来计算每天到达婴儿体内的药物剂量,其计算公式为:每天到达婴儿体内的药物剂量=M/P ×Cav ×VmilkCav为母亲体内平均血浆药物浓度,Vmilk为婴儿每天平均摄入乳汁量)。一般认为每天到达婴儿体内的药物剂量如果小于或等于其治疗所需剂量的10%时,不会对婴儿造成明显的危害,而不必停止母乳喂养。但是,某些毒性较大的药物即使每天摄入的剂量很小,对婴儿来说也是不安全的。

已知药物从母亲的血浆转运至乳汁的过程会受到很多因素的影响。乳汁中药物的浓度主要取决于母亲体内的血浆药物浓度、药物与血浆蛋白结合的程度以及药物的理化性质。在多数情况下,母亲体内的血药浓度是决定乳汁中药物浓度的重要因素,当母亲体内血浆药物浓度较高时,乳汁中所含药物的浓度也增加。由于在母体血浆中与蛋白结合的药物不能向母乳中转运,只有游离型药物才能转运,因此蛋白结合率高的药物在乳汁中含量低;而低解离度、高脂溶性、低分子量的药物更容易弥散至母乳中,往往在乳汁中的浓度较高乳汁的pH值一般为6.87.0,而健康母亲的血浆pH值 恒定于7.4,弱碱性的药物更容易从血浆进入乳汁,乳汁中的药物浓度较高。相反,弱酸性药物进入乳汁较少。因此,在治疗哺乳期妇女时,医生应选择低M/P比值、短半衰期、低亲脂性、高蛋白结合率、大分子量和高离子化程度的药物。

此外,药物的口服生物利用度也是医生在选药时需要考虑的因素。婴儿通过吸吮母乳摄入的药物,必须经过其胃肠道的吸收以及肝脏的首过效应才能进入婴儿体循环。因此,选择口服生物利用度低的药物,不易被婴儿吸收,对婴儿的影响较小。

总之,为了保证母亲及乳儿双方的健康与安全,哺乳期妇女用药时应注意以下几点:

1)严格掌握哺乳期母亲用药的适应证,可用可不用的药物应尽量避免使用;

2乳母必须用药时,应谨慎使用,疗程不要过长,剂量不宜过大,应避免使用长效药物及多种药物联合应用,而尽量选用短效药物;

3)哺乳时间应避开母亲血浆药物浓度的高峰期,可采取在哺乳之后用药;

4)对乳儿生长、发育有影响但母亲又必须应用的药物,在使用时要密切监测或停止哺乳;

5)对于新上市的、结构性质不很明确的药物,应避免使用;

6)哺乳期母亲用药后不仅要注意观察自身的不良反应,更应注意观察乳儿是否受药物因素影响,一旦发生药物不良反应,应及时到医院就诊。

二、哺乳期心血管药物的应用

㈠ 正性肌力药物

1. 地高辛:地高辛广泛地分布于各种组织当中,而其血浆药物浓度通常较低,多在0.53.0μg /ml之间。虽然地高辛可以分泌至乳汁中,其浓度与血浆稳态浓度相似,但在治疗情况下,每天乳汁中分泌地高辛的量极微,对婴儿没有明显的药理学作用。曾有人观察到,一位长期服用地高辛治疗的母亲,在母乳喂养10天后,婴儿的血浆中也未能检测到地高辛浓度(检测敏感性为0.1ng/mL)。如果假定一名婴儿每天摄入乳汁为150ml,按照乳汁中测定的地高辛峰浓度来计算,大约每天摄入的药物剂量则相当于最大推荐剂量(12.5μg /kg/d)的1/100。因此,哺乳期母亲服用地高辛对乳儿是相对安全的,但由于其可分泌至乳汁,应用时仍需谨慎。

2. 氨力农、米力农:是否分泌至乳汁尚不清楚,母乳喂养时应谨慎。

㈡ 抗心律失常药物

1. 奎尼丁:早在上个世纪30年代,奎尼丁就用于治疗妊娠妇女心律失常,其相对安全性已经被广泛报道。有人观察了一名24岁孕妇,因特发性室速在怀孕期间每天服用奎尼丁2400g,该孕妇血浆奎尼丁平均浓度为6mg/L,通过剖腹产顺利产下一名状态良好的足月儿。产后第5天,母体血清与乳汁中的奎尼丁浓度分别为9mg/L6.4mg/L。表明奎尼丁能自由弥散至乳汁,母乳喂养时需谨慎。

2. 普鲁卡因胺:只有少数个案报道提到普鲁卡因胺在产科人群中的安全性以及有效性。有文献报道,普鲁卡因胺和其代谢产物N乙酰普鲁卡因胺(NAPA)能够转移到乳汁中,两者的M/P比值分别为4.33.8。尽管二者M/P比值相当高,但药物进入乳汁的总量很少,因此认为被婴儿摄入体内药物的日总量不会达到有意义的血药浓度,但母乳喂养时仍需谨慎使用

3. 丙吡胺:丙吡胺能分泌入乳汁当中。有人对服用丙吡胺200mg、每天3次的乳母血浆和乳汁中的药物浓度进行了检测,结果发现第58天的平均M/P比值为0.9,这表明药物较易扩散进入乳汁中。但新生儿在第4周末没有表现出副反应,血浆中也未能检测出药物及其活性代谢产物的浓度。但由于对哺乳期应用丙吡胺的报道较少,在母乳喂养时仍应谨慎。

4. 利多卡因:有研究发现,新生儿利多卡因的清除半衰期为180分钟,而成人为100分钟。有证据表明,胎儿和新生儿体内的利多卡因都在肝脏代谢。有报道,利多卡因静脉给药可出现在乳汁当中。然而,新生儿通过乳汁摄入体内利多卡因的总量很小,没有临床意义。利多卡因是否对新生儿的神经行为有不利影响仍存在争议。有些研究表明其对神经行为没有负性影响,而另一些研究则认为利多卡因至少在新生儿时期会改变神经行为反应,母乳喂养时仍需谨慎。

5. 美西律:美西律是一种结构与利多卡因相似的ⅠB类口服抗心律失常药物。不像利多卡因,美西律在肝脏首过代谢不到10%,口服的生物利用度约90%。美西律的蛋白质结合率近75%,一旦进入循环,大部分经肝脏代谢,约10%20%以原型经肾脏排出。美西律能分泌到乳汁。有报道,美西律的M/P比值在泌乳的第2天与第6周分别为2.01.14,说明其在乳汁中的浓度较高,故在母乳喂养时不推荐使用

6. 妥卡尼:是否分泌到乳汁目前还不清楚,母乳喂养时应谨慎

7. 氟卡尼:有文献报道,氟卡尼能分泌到人乳中,M/P比值为1.572.18:1母乳喂养时应谨慎

8. 普罗帕酮:普罗帕酮及其活性代谢产物5-羟普罗帕酮能通过胎盘,根据脐带和母体的血浆药物浓度表明,通过率为30%40%。新生儿和母乳中均能检测到普罗帕酮和5-羟普罗帕酮,胎盘和乳汁的转换率5-羟普罗帕酮(0.420.40)高于普罗帕酮(0.140.20),说明这两种成分在母体血浆中的蛋白结合率不同(约75%95%)。如果按照婴儿每公斤体重每天摄入150mg乳汁计算总的药物剂量,其代谢吸收的药物远低于治疗的范围,大致相当于母体剂量的0.03%。由于在哺乳期使用缺乏对照研究数据,故哺乳期使用应慎重。

9. 胺碘酮:胺碘酮具有亲脂性,在脂肪组织中可以大量聚积,而且在各种组织中均可被发现,如皮肤、角膜以及肝脏;其大约1%通过肝脏代谢,主要以原形经尿液排出体外。其主要的代谢产物是去乙基胺碘酮(DEA)。胺碘酮的半衰期为13100天,平均4050天,大约96%的药物与蛋白结合。某些报道显示,胺碘酮蓄积在乳汁中的浓度相对较高。有研究者发现,产后胺碘酮的M/P比值在2.319.21之间。在这种情况下婴儿摄入药物的量大约等于体重70<